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18.01.2017 | Topische Behandlung | Übersichtsartikel | Onlineartikel

aus: Der Hautarzt 2/2017

Dermatologische topische und Systemtherapie in der Schwangerschaft

Zeitschrift:
Der Hautarzt

Autoren: PD Dr. med. habil. S. Grunewald, PD Dr. med. habil. P. Staubach

Verlag: Springer Medizin

Abstrakt

Während der Schwangerschaft ist ein erfolgreiches und sicheres therapeutisches Management der Patienten zur Verringerung der Krankheitslast möglich. Meist reicht eine topische Therapie, ggf. begleitet von einer Basistherapie. Darüber hinaus können Systemtherapien z. B. bei Autoimmunerkrankungen oder Psoriasis durchaus sicher eingesetzt werden. Hier gilt es, auch bei geplanten Schwangerschaften frühzeitig Medikamente abzusetzen, zu reduzieren, mögliche alternative Therapien zu besprechen bzw. ein frühes Monitoring zu starten. Zu bedenken ist immer, dass Medikamente in möglichst geringer Dosis (ohne Okklusion bei Lokaltherapien) und kurzzeitig (Ausnahme: Autoimmun- oder maligne Erkrankungen) anzuwenden sind. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen, Rheumatologen, Internisten und Dermatologen sowie Pharmazeuten ist unabdingbar.
Der Einsatz dermatologischer Therapien in der Schwangerschaft erfolgt häufig zurückhaltend und ist vom Wunsch geprägt, Mutter und Kind keinesfalls zu schaden. Nach den Zulassungskriterien befindet sich der Therapeut meistens im Off-label-Bereich. Dies erfordert stets ein Abwägen zwischen dem zu erwartenden Benefit für die Mutter und den Risiken für das ungeborene Kind wie Abort, Malformationen, Organschädigungen oder Entwicklungsstörungen. Dazu kommt die veränderte maternale Pharmakokinetik: Erbrechen erhöht den Magen-pH-Wert, das Herzzeitvolumen ist erhöht, die Magen-Darm-Passage ggf. verlängert. All das beeinflusst die orale Absorption der Medikamente. Der gesteigerte Blutfluss und die erniedrigte Serumalbuminkonzentration erhöhen die Verteilung der Wirkstoffe. Zu guter Letzt führen die verstärkte renale Filtration/Elimination sowie höhere (Zytochrom 3A4, 2D6, 2C9, 2A6) bzw. niedrigere (Zytochrom 1A2, 2C19) Enzymaktivitäten zu Veränderungen des Abbaus und der Ausscheidung der Medikamente [ 37]. Wie stark die Exposition des ungeborenen Kindes ist, hängt zum einen von der Plazentagängigkeit der Medikamente (Molekulargewicht, Proteinbindung, Fettlöslichkeit) und zum anderen vom Schwangerschaftsalter ab (zunehmende fetale Exposition mit zunehmender Plazentareife) [ 18].
Die Unsicherheiten bei der Therapie von Schwangeren begründen sich darüber hinaus auf ungenügenden Studiendaten. Schwangere werden aus ethischen Gründen nicht in die Zulassungsstudien eingeschlossen. Daher sind es v. a. In-vitro- und tierexperimentelle Daten, die in die Fachinformationen einfließen. Nachteil einer In-vitro-Testung ist die fehlende Berücksichtigung systemischer Reparaturmechanismen. Tierexperimentelle Studien sind nicht vollständig auf den Menschen übertragbar und zudem für biologische Medikamente aufgrund der Speziesspezifität der Antikörper im klassischen Sinn nicht anwendbar. Ausgewichen wird hier meist auf analoge, z. B. murine Antikörper mit der gleichen Zielstruktur oder eine Testung hoher Dosen an Cynomolgus-Affen.
Die wichtigste Quelle sind publizierte Erfahrungswerte, um das Risiko für Mutter und Kind abzuschätzen. Besonders zu empfehlen ist in diesem Kontext die hervorragende, online verfügbare Datenbank des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité Berlin ( https://​www.​embryotox.​de). In der Roten Liste kann zu jedem Medikament zusätzlich eine Bewertung zur Anwendung in der Schwangerschaft eingesehen werden (Gruppe 1 bis Gruppe 11).
Schädigungen des ungeborenen Kindes während der Organogenese in der 5. bis 8. Schwangerschaftswoche werden als embryotoxische Effekte bezeichnet. Je nach Schwere resultieren eine Wachstumsverzögerung, Fehlbildungen (Teratogenität) oder der Tod des Embryos. Davon werden fetotoxische Effekte, also Schädigungen des Kindes ab der 9. Schwangerschaftswoche, unterschieden.
Der folgende Beitrag soll eine Übersicht zum aktuellen Kenntnisstand häufig eingesetzter topischer und systemischer dermatologischer Therapien bei Schwangeren bereitstellen.

Dermatologische Systemtherapeutika in der Schwangerschaft

Klassische Immunsuppressiva und Immunmodulatoren

Für systemische Glukokortikoide besteht ein hoher Erfahrungsumfang bei Schwangeren, Notfallbehandlungen sind ohne Dosisbeschränkung möglich. Dabei gelten Prednison und Prednisolon aufgrund der guten Datenlage als Mittel der Wahl, Erhaltungsdosen unter 10 mg/Tag sind relativ sicher. Der Einsatz von Methylprednisolon ist ebenfalls möglich. Insbesondere in der sensiblen Phase zwischen 8. und 11. Schwangerschaftswoche sollte eine Gabe von Glukokortikoiden jedoch streng geprüft werden. In diesem Zeitraum kann das Risiko für Gaumenspalten (mit oder ohne Lippenbeteiligung) leicht erhöht sein [ 5, 16]. Bei Dosen über 10 mg/Tag und/oder Gabe der Glukokortikoide über einen längeren Zeitraum sind regelmäßige Sonographien indiziert, um Wachstumsretardierungen frühzeitig zu erkennen. Sollte die Therapie bis zur Geburt notwendig sein, ist eine postpartale Überwachung des Kindes notwendig. Dabei liegt das Augenmerk v. a. auf Hypoglykämien des Neugeborenen, selten kommt es in diesem Kontext zur Nebennierenrindeninsuffizienz [ 34].
Ciclosporin A wirkt als Calcineurininhibitor immunsupprimierend. Eine Gabe in der Schwangerschaft ist nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung, basierend auf den guten Erfahrungen bei organtransplantierten Müttern, möglich. Für eine Anwendung von Fumarsäure in der Schwangerschaft gibt es keine ausreichenden Daten, auch wenn der Wirkstoff im Tierversuch nicht embryotoxisch war.
Retinoide sind stark teratogen, ein Großteil der in utero exponierten Kinder leidet darüber hinaus unter neurokognitiven Einschränkungen. Retinoide sind daher während der Schwangerschaft sowohl systemisch als auch lokal streng kontraindiziert, entsprechende kontrazeptive Maßnahmen sind einzuhalten [ 9].
Zwischen 8. und 11. Schwangerschaftswoche sollte eine Gabe von Glukokortikoiden streng geprüft werden
Auch Methotrexat ist teratogen und daher in der Schwangerschaft kontraindiziert. Es führt zu kraniofazialen, kardiovaskulären und Extremitätenfehlbildungen. Vor allem bei Einnahme im 1. Trimester kommt es zu einer hohen Abortrate. Eine retrospektive Analyse von 101 exponierten Schwangeren dokumentierte bei Dosen von 5–25 mg/Woche neben den oben genannten Aborten und Fehlbildungen jedoch auch Geburten gesunder Kinder [ 23].
Azathioprin bzw. sein aktiver Metabolit 6-Mercaptopurin dürfen während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Obwohl sich Azathioprin im Tierversuch als teratogen erwies und seine Metaboliten nach Einnahme durch die Mutter in niedrigen Konzentrationen im fetalen Blutkreislauf und in der Amnionflüssigkeit erscheinen, zeigten mehrere Publikationen sowie eine Metaanalyse kein erhöhtes Risiko für fetale Malformationen. Möglicherweise liegt dies in der fehlenden Fähigkeit des Fetus begründet, Azathioprin zu verstoffwechseln. Es wird empfohlen, Azathioprin in niedriger Dosis (bis maximal 2 mg/kg/Tag) einzusetzen, wenn eine schlechte Kontrolle der Krankheitsaktivität besteht bzw. mehr als 20 mg Prednison/Tag für länger als 1 Monat nötig sind [ 20].
Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Es ist teratogen und passiert die Plazentaschranke, eine Exposition während der Embryonalphase erhöht das Risiko eines Spontanabortes. Angeborene Fehlbildungen treten bei 20–60 % der exponierten Schwangerschaften auf. Die MMF-Embryopathie bezeichnet eine distinkte Tetrade aus Ohrfehlbildungen (Mikrotie, Gehörgangsatresien), Lippen und Gaumenspalten, Fingerfehlbildungen (Brachydaktylie, hypoplastische Zehennägel) und Fehlbildungen innerer Organe (Herz, Nieren, ZNS, Zwerchfell, Augen) [ 30].
Die Antimalariamittel Chloroquin und Hydroxychloroquin wirken als Proteaseninhibitor und Lysosomenstabilisator und werden zur Behandlung des Lupus erythematodes eingesetzt. Beide Wirkstoffe passieren die Plazentaschranke. Risikoanalysen zur Gabe in der Schwangerschaft basieren v. a. auf den Erfahrungen in der Behandlung der Malaria. Dabei zeigten Metaanalysen keine negativen Effekte auf die ungeborenen Kinder [ 12]. Die Dosierung bei Autoimmunerkrankungen wird jedoch üblicherweise höher als bei der Behandlung der Malaria gewählt. Für Hydroxychloroquin gibt es in diesem Kontext Daten zu über 300 Schwangerschaften, die ebenfalls kein erhöhtes Risiko für Spontanaborte, Fehlbildungen oder Entwicklungsstörungen zeigen [ 36]. Tierexperimentell waren bei hohen Dosen retinale Ablagerungen und toxische Wirkungen auf das Gehör nachweisbar, sodass die Fachinformationen beider Wirkstoffe mit Ausnahme der Malariaprophylaxe keine Gabe bei Schwangeren empfehlen. Demgegenüber steht das Risiko der schlechteren Krankheitskontrolle des Lupus erythematodes für das ungeborene Kind, sodass aktuelle Übersichtsarbeiten und Publikationen der Fachgesellschaften keine Pausierung der Medikation empfehlen [ 4, 14]. Dabei wird die Gabe von Hydroxychloroquin gegenüber Chloroquin aufgrund des geringeren plazentaren Übergangs favorisiert [ 4].
Für Dapson liegen laut Fachinformation nur sehr begrenzte Daten zur Schwangerschaft vor, ein Einsatz wird nicht empfohlen. In der Literatur finden sich jedoch Berichte über eine Anwendung bei knapp 1000 schwangeren Malaria-Patientinnen. Weder ein erhöhtes Abortrisiko noch Fehlbildungen wurden beschrieben. Ein Problem stellt die fehlende Möglichkeit der Bestimmung der fetalen Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase dar [ 3].
Intravenöse Immunglobuline (IVIG) stellen eine Therapieoption in der Schwangerschaft dar, obwohl die Datenlage limitiert ist. Ab der 32. Schwangerschaftswoche (SSW) gehen sie diaplazentar in den fetalen Kreislauf über. Eine Langzeitbeobachtung über 11 Jahre von Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft aufgrund eines Pemphigus IVIGs erhielten, zeigte keine negativen Effekte [ 1]. IVIGs wurden bereits erfolgreich zur Prävention eines neonatalen Lupus verabreicht [ 33]. Darüber hinaus werden sie erfolgreich bei Frauen mit immunologisch bedingter Infertilität eingesetzt, ohne dass kindliche Schäden beobachtet wurden [ 21].
Cyclophosphamid wird sowohl bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen als auch in der Dermatoonkologie (Lymphome) eingesetzt. Das Alkylans ist gonadotoxisch und stark teratogen. Kinder von im 1. Trimester exponierten Müttern leiden unter Kraniosynostosen, Anomalien des Gesichtsschädels und der Extremitäten sowie unter Entwicklungsverzögerungen. Es ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert [ 4]. Ausschließlich in lebensbedrohlichen Situationen kann bei fehlenden Alternativen frühestens im 2./3. Trimester eine Gabe nach entsprechender Aufklärung der Schwangeren erwogen werden [ 8]. Es existieren neben Fallberichten mit fetalem Tod einzelne Fallberichte mit positivem Ausgang und Geburt gesunder Kinder [ 4, 10, 19].

Biologika

Biologika sind wie die maternalen Antikörper plazentagängig. Der Transport erfolgt ca. ab der 14. SSW aktiv über den Fc-Rezeptor an den Trophoblastzellen in die fetale Zirkulation [ 17]. Die Behandlung der Mutter im 2. Trimester kann daher in hohen Wirkstoffkonzentrationen beim Feten resultieren, der Übertritt im 3. Trimenon überschreitet bei einigen Biologika z. T. erheblich die mütterliche Serumkonzentration [ 28]. Darüber hinaus ist die Halbwertszeit von Immunglobulinen bei Neugeborenen mit bis zu 6 Monaten verlängert.
Die ersten in der Dermatologie breit eingesetzten Biologika waren Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Blocker, die zu einer entscheidenden Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten der Psoriasis führten. Dazu gehören die IgG1-Antikörper gegen TNF Infliximab (Remicade®, Biosimilars: Remsima® und Inflectra®) und Adalimumab (Humira®) sowie das chimäre Fusionsprotein Etanercept (Enbrel®).
Für alle 3 Wirkstoffe wird durch die jeweilige Fachinformation eine Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Dabei liegen für Infliximab (Remicade®) mittlerweile Registerdaten zu ca. 600 prospektiv erfassten Schwangerschaften vor, und passend zu tierexperimentellen Daten wurden keine embryotoxischen Effekte des Medikaments nachgewiesen. Insgesamt wurden sogar über 1000 Schwangerschaften unter Remicade® dokumentiert, die meisten davon im 1. Trimester [ 28].
Das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin schätzt aufgrund der vorhandenen Erfahrungen und des Wissens um den fehlenden aktiven diaplazentaren Transport im 1. Trimenon die Gabe nach Abwägung von Nutzen und Risiko in diesem Zeitraum als vertretbar ein [ 15]. Nach der 20. Schwangerschaftswoche muss die Gabe aufgrund des aktiven Transports über den F c-Rezeptor an den Trophoblastzellen in die fetale Zirkulation gut begründeten Fällen vorbehalten sein. Nach der 30. Schwangerschaftswoche sollte die Therapie mit Infliximab unterbrochen werden, da die Serumspiegel beim Kind ab diesem Zeitpunkt sehr hoch sind. Messungen im Nabelschnurblut Neugeborener lagen im Median bei 160 % des Infliximabspiegels der Mutter [ 28], Infliximab war danach noch 6 Monate im Serum der Säuglinge nachweisbar. Dies führt zu einem deutlich erhöhten Infektionsrisiko des Säuglings. Lebendimpfungen von in der Schwangerschaft exponierten Kindern sind bis 6 Monate postnatal kontraindiziert. Laut aktuellem Impfplan des Robert Koch-Institutes würde dies in Deutschland nur die Rotavirenschluckimpfung betreffen. Es gibt 1 Fallbericht über eine tödlich verlaufene Infektion mit dem BCG-Impfvirus bei einem 4 Monate alten Säugling, dessen Mutter während der Schwangerschaft Infliximab bei Morbus Crohn erhalten hatte [ 7].
Für die beiden Biosimilars Remsima® und Inflectra® gibt es noch keine Daten zur Reproduktionstoxizität, daher sollte zunächst das Originalpräparat Remicade® bei Gabe in der Schwangerschaft bevorzugt werden.
Für Adalimumab (Humira®) gelten die gleichen Aussagen zum Einsatz in der Schwangerschaft wie für Infliximab [ 14]. Aus Präparatregistern, Fallserien und Fallberichten sind Daten zu ca. 300 Schwangerschaften verfügbar. Dabei fanden sich nach Gabe von Humira® im 1. Trimenon bei ca. 200 evaluierten Schwangerschaften keine Hinweise auf teratogene Effekte und keine Hinweise auf ein erhöhtes Abortrisiko [ 28]. Später intrauterin exponierte Kinder zeigten keine klinischen Auffälligkeiten, die Anzahl der Langzeitbeobachtungen ist jedoch begrenzt [ 28]. Auch Adalimumab wird im 2. und 3. Trimenon aktiv diaplazentar in den fetalen Kreislauf übertragen, direkt postnatal wurden im kindlichen Nabelschnurblut höhere Serumspiegel (Median 179 %) als im mütterlichen Serum bestimmt [ 28]. Die kindlichen Spiegel nehmen nach der Geburt kontinuierlich langsam ab. Die mittlere kindliche Clearancezeit von Adalimumab beträgt 4,0 Monate, auch wenn die Mutter stillt (Konzentration in der Muttermilch <1/1000 der mütterlichen Serumkonzentration). Lebendimpfstoffe sollten laut aktueller Fachinformation von Humira® den Kindern bis 5 Monate nach der letzten Adalimumab-Injektion während der Schwangerschaft nicht gegeben werden.
Nach der 30. Schwangerschaftswoche sollte die Therapie mit Infliximab unterbrochen werden
Im Gegensatz zu den IgG1-Antikörpern Infliximab und Adalimumab ist der TNF-α-Inhibitor Etanercept (Enbrel®) ein chimäres Fusionsprotein aus der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des TNF-2-Rezeptors und der Fc-Region von IgG1. Bei über 500 beobachteten Schwangerschaften unter Enbrel® ergab sich kein Hinweis für Teratogenität. Meist erfolgte die Exposition im 1. Trimester. Malformationen bzw. Aborte wurden nicht vermehrt beobachtet, sodass der Einsatz in der Schwangerschaft bisher als sicher galt [ 14, 28]. Der aktive Transport von Etanercept über die Plazenta in den fetalen Kreislauf ist geringer ausgeprägt als bei Infliximab und Adalimumab. Trotzdem ließen sich signifikante Spiegel von Etanercept im Nabelschnurblut der Neugeborenen nachweisen (Median: 6 % der mütterlichen Serumspiegel). Diese sinken postpartal kontinuierlich ab, selbst wenn die Mutter stillt und das Medikament weiter erhält [ 28].
Aufgrund einer zunächst nur auf einem Meeting des American College of Rheumatology vorgestellten Studie der renommierten Arbeitsgruppe um Christina Chambers mit mehr als 370 Etanercept-exponierten Schwangerschaften (1. Trimenon) wurde die Fachinformation von Enbrel® allerdings 2016 geändert. Die Datenerhebung zeigte ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Die Gabe von Enbrel® wird daher in der Schwangerschaft derzeit nicht empfohlen. Ein spezifisches Fehlbildungsmuster lag nicht vor, sodass die Autoren selbst – auch angesichts des geringeren Übertritts von Enbrel® in den fetalen Kreislauf – den Zusammenhang zur Etanercept-Exposition kritisch sehen.
Ustekinumab (Stelara®) ist ein monoklonaler IgG1-Antikörper, der an die p40-Untereinheit von Interleukin-12 und -23 bindet und diese inhibiert. Da Ustekinumab wie Adalimumab und Infliximab ein humanes IgG1 ist, ist ein diaplazentarer Übergang mit aktivem Transport im 2./3. Trimenon wahrscheinlich. Dies wurde beim Menschen bisher nicht untersucht. Zur Anwendung von Stelara® während der Schwangerschaft existieren einzelne Fallberichte mit Geburten 3 gesunder Kinder und 1 Abort in der 12. Schwangerschaftswoche [ 2, 11, 35]. Insgesamt liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ustekinumab in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte in diesen Fällen bei Notwendigkeit einer Biologikatherapie der Psoriasis in der Schwangerschaft auf die vorgenannten TNF-α-Blocker zurückgegriffen werden [ 14].
Dies gilt auch für den IL-17-Antikörper Secukinumab (Cosentyx®), bei dem nur die in den Fachinformationen aufgeführten präklinischen reproduktionstoxischen Untersuchungen verfügbar sind. Der PDE4-Inhibitor Apremilast (Otezla®) ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, tierexperimentell zeigte sich der Wirkstoff embryo- und fetotoxisch (Fachinformation).
Omalizumab (Xolair®) ist ein plazentagängiger rekombinanter humanisierter monoklonaler Anti-IgE-Antikörper. Das Präparat ist in Deutschland seit 2005 für das schwere und mittelschwere allergische Asthma bronchiale und seit März 2014 auch zur Behandlung der chronisch spontanen Urtikaria (ohne ausreichendes Ansprechen auf H 1-Blocker) zugelassen. Das firmeninterne Register des Herstellers Novartis verzeichnet über 300 komplikationslose Schwangerschaften bei Asthmatikerinnen unter Xolair®. Trotzdem sollte Omalizumab nur während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Anakinra (Kineret®) ist ein humaner, rekombinant hergestellter Interleukin-1-Rezeptorantagonist. Zugelassen zur kombinierten Behandlung der rheumatoiden Arthritis und für Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) wie das Muckle-Wells-Syndrom, entfaltet der Wirkstoff bei seltenen autoinflammatorischen Erkrankungen wie dem Schnitzler Syndrom eine beeindruckende Wirkung [ 38]. Darüber hinaus wurde über eine Wirkung beim Pyoderma gangraenosum, beim Sweet-Syndrom, SAPPHO-Syndrom u. a. berichtet. Anakinra ist nicht mutagen und nicht genotoxisch (Fachinformation Kineret®). Dazu passen die tierexperimentellen Daten mit extrem hohen Dosierungen, die keine Auswirkungen auf Fruchtbarkeit, Frühentwicklung, Entwicklung des Embryos/Fetus oder peri- und postnatale Entwicklung zeigten. Beim Menschen allerdings gibt es bisher nur 18 dokumentierte Schwangerschaften unter Anakinra, die bis auf eine (Abort/Nierenagenesie) komplikationslos verliefen [ 6, 28]. Aufgrund der limitierten Datenlage wird die Anwendung während der Schwangerschaft derzeit laut Fachinformation Kineret® zwar nicht empfohlen, bei hohem Leidensdruck und fehlenden therapeutischen Alternativen kann jedoch Anakinra bei Schwangeren nach entsprechender Aufklärung gemäß Empfehlung der European League Against Rheumatism (EULAR) erwogen werden [ 14].

Antihistaminika

Für einige der in der Allergologie häufig eingesetzten Antihistaminika gibt es eine gute Datenlage. Die nicht sedierenden Antihistaminika Loratadin und Cetirizin sind mit >5000 bzw. >1000 prospektiv beobachteten Schwangerschaften am besten untersucht. Für beide Wirkstoffe gibt es keine Hinweise auf embryo- bzw. fetotoxische Effekte. Ein vor einigen Jahren im Raum stehendes Hypospadierisiko konnte nicht bestätigt werden [ 13].
Neuere Antihistaminika wie Desloratadin, Levocetirizin und Fexofenadin sind bezüglich eines Einsatzes in der Schwangerschaft schlechter untersucht, für Ebastin und Rupatadin liegen nur tierexperimentelle Daten vor. Sedierende Antihistaminika (Clemastin, Hydroxyzin und Dimetinden) zeigten bisher kein teratogenes Risiko, der höchste Erfahrungsumfang besteht mit Clemastin. Gemäß alten Empfehlungen wurden die sedierenden Antihistaminika v. a. ab dem 2. Trimester eingesetzt, eine peripartale Gabe ist wegen der Sedierung zu vermeiden.

Antiinfektiva

Für bakterielle Infektionen bei Schwangeren sind je nach Erregerspektrum Penicilline bzw. Cephalosporine Mittel der 1. Wahl [ 27]. Die Tab.  1 gibt einen Überblick über die Besonderheiten des Einsatzes häufig verwendeter Antibiotika in der Schwangerschaft.
Tab. 1
Empfehlungen zum Antibiotikaeinsatz in der Schwangerschaft, basierend auf der Datenbank des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité Berlin (https://www.embryotox.de)
Penicilline
Penicillin G, Penicillin V, Amoxicillin, Ampicillin
Mittel der 1. Wahl
Cephalosporine
Cefuroxim
Mittel der 1. Wahl (nach Penicillinen)
Makrolide
Erythromycin, Azithromycin
Einsatz möglich (Erythromycinestolat nicht im 2./3. Trimester wegen Hepatotoxizität), strenge Indikationsstellung
Lincosamide
Clindamycin
Reservemittel, fehlende Daten
Chinolone
Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin
Reservemittel, Knorpelschäden im Tierversuch konnten beim Menschen nicht verifiziert werden
Tetrazykline
Doxycyclin, Minocyclin
Ab 2. Trimenon kontraindiziert (Einlagerung in Zähnen)
Andere
Rifampicin
Standard bei Tuberkulose, sonst Reservemittel, in Spätschwangerschaft Hemmung der Bildung Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren → Blutungsneigung beim Neugeborenen
Bei Hauterkrankungen durch Herpesviren (Herpes-simplex-Virus [HSV], Varizella-Zoster-Virus [VZV]) sollte Aciclovir aufgrund des hohen Erfahrungsumfangs (>2000 Schwangerschaften in einer dänischen Registerstudie) bevorzugt eingesetzt werden. Es gibt keine Hinweise auf eine Embryo- bzw. Fetotoxizität des Wirkstoffes. Alternativ kann auf Valaciclovir ausgewichen werden, die Datenlage ist jedoch bedeutend schlechter [ 29]. Brivudin hingegen ist bei Schwangeren kontraindiziert (Fachinformation), es zeigte tierexperimentell in hohen Dosen fetotoxische Effekte, klinische Daten sind nicht verfügbar.
Bei Hauterkrankungen durch Herpesviren sollte Aciclovir bevorzugt eingesetzt werden
Ist eine systemische antimykotische Therapie notwendig, kommen Terbinafin oder Amphotericin B infrage. Tierexperimentell ergab sich kein Hinweis auf Embryo- bzw. Fetotoxizität. Klinische Daten (jeweils <100 dokumentierte Schwangerschaften) zeigten keine Schädigungen, jedoch ist die Datenlage noch nicht ausreichend für eine abschließende Beurteilung. Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol sowie Griseofulvin sind in der Schwangerschaft bei dokumentierter Embryo- und Fetotoxizität kontraindiziert. Eine Ausnahme bildet die Gabe einer Einmaldosis Fluconazol (<300 mg), die sich als sicher erwies [ 31].

Onkologische Therapien

Aufgrund der Überlegenheit der neuen Melanomtherapien wird von den klassischen Chemotherapien nur noch das Alkylans Dacarbazin (DTIC) eingesetzt. Dacarbazin ist bei Schwangeren jedoch aufgrund seiner Mutagenität, Teratogenität und Fetotoxizität kontraindiziert.
Für die adjuvante Gabe von Interferon-α-2a/b bei schwangeren Melanompatientinnen gibt es keine ausreichenden klinischen Daten. Tierexperimentell führten sehr hohe Dosen bei Rhesusaffen zu Aborten, die Fachinformationen von Roferon® und Intron A® empfehlen daher keine Anwendung in der Schwangerschaft. Eine retrospektive Analyse von 63 Patientinnen, die Interferon-α wegen anderer Erkrankungen erhielten, ergab keinen Hinweis auf Mutagenität bzw. Teratogenität. Die Rate der Frühgeburtlichkeit in dieser Studie war mit 20 % zwar hoch, aber niedriger als in der unbehandelten Kontrollgruppe [ 39]. Zu beachten ist auch das Risiko maternaler Depressionen. Insgesamt sollte Interferon-α in der Schwangerschaft daher nur unter strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.
Die neuen BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib führen durch selektive Hemmung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweges in BRAF-V600E/K/D-mutierten Melanomzellen zur Induktion einer (temporären) Tumorregression. Vemurafenib zeigte sich in kleinen tierexperimentellen Studien an Ratten und Kaninchen plazentagängig, jedoch nicht teratogen. Dies ist kritisch zu sehen, da Dabrafenib bei vergleichbarem Wirkmechanismus nachgewiesen teratogen ist [ 15]. Ein einzelner Fallbericht dokumentiert die Gabe von Vemurafenib beim metastasierten Melanom im 3. Trimenon (25. bis 30. Schwangerschaftswoche). In diesem Zeitraum verstärkte sich die vorbestehende Wachstumsretardierung des Fetus. Nach der Sectio erholte sich das Kind und ist gesund. Die Mutter verstarb jedoch 2,5 Monate später [ 22].
Auch die MEK-Inhibitoren Trametinib und Cobimetinib zeigten sich tierexperimentell embryo- und fetotoxisch (Fachinformationen Mekinist® bzw. Cotellic®). Für eine Kombinationstherapie mit den BRAF-Inhibitoren gibt es keine tierexperimentellen Daten. MEK-Inhibitoren sollten daher nur bei vitaler Bedrohung der Mutter nach entsprechender Aufklärung gegeben werden.
Für die neuen Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Therapie des metastasierten Melanoms liegen bisher keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung bei Schwangeren vor.
Sowohl die Blockade von CTLA-4 („cytotoxic T‑lymphocyte antigen 4“) durch Ipilimumab (Yervoy®) als auch die Blockade des PD1-Rezeptors („programmed death 1 receptor“) durch Nivolumab (Opdivo®) bzw. Pembrolizumab (Keytruda®) führen zu einer reduzierten fetomaternalen Toleranz [ 32]. Für alle 3 plazentagängigen Antikörper zeigte sich tierexperimentell das damit erwartbare deutlich erhöhte Abortrisiko [ 32]. Daher ist ihr Einsatz nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung und entsprechender Aufklärung der werdenden Eltern vertretbar [ 15].
Imatinib (Glivec®) hemmt multiple Tyrosinkinasen (darunter c‑Kit, bcr-abl und PDGF-Rezeptor). Der Wirkstoff aus der Hämatoonkologie wird in der Dermatologie zur Behandlung des nicht resezierbaren und/oder rezidivierten und/oder metastasierten Dermatofibrosarcoma protuberans sowie bei Melanomen mit c‑kit-Mutationen eingesetzt. Im Tierversuch zeigte sich Imatinib teratogen. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt nachweisen lassen, sind potenziell mutagen. Eine kleinere publizierte Fallserie zu Imatinib bei Schwangeren zeigte ein gemischtes Bild: Es gab eine erhöhte Abortrate, Kinder mit Minormalformationen (Klinodaktylie, Hypospadie), aber auch unauffällige Schwangerschaftsverläufe mit Geburten gesunder Kinder [ 25]. Gemäß Fachinformation sollte Glivec® nicht bei Schwangeren eingesetzt werden. In Fällen, die eine Anwendung von Imatinib unumgänglich machen, kann ein Einsatz nach entsprechender Aufklärung der Patientin jedoch vertretbar sein [ 15].
Vismodegib ist zur Therapie nichtoperabler, lokal fortgeschrittener bzw. metastasierter Basalzellkarzinome zugelassen. Durch Blockade des Transmembranrezeptors SMO (Smoothened) inhibiert Vismodegib den Hedgehog-Signaltransduktionsweg. Ein Einsatz in der Schwangerschaft, z. B. für Patientinnen mit Gorlin-Golz-Syndrom ist absolut kontraindiziert. Da der Hedgehog-Signalweg in der Embryonalentwicklung von zentraler Bedeutung ist, zeigte sich Vismodegib erwartungsgemäß stark embryotoxisch und auch in sehr niedrigen Dosen stark teratogen (Fachinformation Erivedge®) [ 15]. Aufgrund des gleichen Wirkprinzips sind für den kurz vor der Zulassung stehenden Hedgehog-Inhibitor Sonidegib vergleichbare Maßnahmen zu erwarten.
Ein Einsatz von Vismodegib in der Schwangerschaft ist absolut kontraindiziert
Rituximab (MabThera®) ist ein plazentagängiger monoklonaler chimärer (Maus/Mensch) Anti-CD20-Antikörper (IgG1), der zur B‑Zell-Depletion führt. Primär zugelassen in der Therapie der Non-Hodgkin-Lymphome und der sonst therapierefraktären rheumatoiden Arthritis wird Rituximab auch für kutane B‑Zell-Lymphome sowie bei schweren Verläufen von Vaskulitiden, wie z. B. dem Morbus Wegener, eingesetzt. Fallberichte und Registerdaten umfassen ca. 200 Schwangerschaften unter MabThera®, es ergaben sich dabei keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial [ 14]. Bei Exposition während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft kann es zur transienten B‑Zell-Depletion und Lymphozytopenie des Kindes kommen [ 28]. Daher sollte Rituximab nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt [ 4, 14].

Topische Therapie in der Schwangerschaft

Grundsätzlich sind die funktionellen Veränderungen des Hautorgans während der Schwangerschaft nicht wesentlich verändert. Möglicherweise wird es in den nächsten Jahren durch die Mikrobiomforschung neue Erkenntnisse dazu geben. Für die Lokaltherapie während der Schwangerschaft gelten die gleichen zurückhaltenden Vorgehensweisen wie bei der Systemtherapie.
Es ist zu bedenken, dass bei entzündlichen Dermatosen das Penetrationsverhalten der epikutan verabreichten Dermatika verändert (erhöht) sein kann und ein Risiko für Mutter und auch Fötus durch Erreichen systemischer Wirkspiegel besteht. Dies gilt v. a. dann, wenn mehr als 10 % der Körperoberfläche betroffen sind [ 24]. Daher ist in der Schwangerschaft von einer okklusiven Therapie abzusehen. Grundsätzlich sollten möglichst niedrige Konzentrationen in möglichst kurzen Zeiträumen angewendet werden. Sollten keine Fertigarzneimittel zur Verfügung stehen, können durch Magistralrezepturen auch alternative Therapieoptionen genutzt werden.

Basistherapien

Da die Hautbarriere gerade bei chronisch entzündlichen Dermatosen häufig nicht intakt ist, und in der Schwangerschaft das Symptom „trockene Haut“ additiv beschrieben wird, sollte eine Basistherapie immer ergänzend empfohlen werden [ 24]. Hier sind harnstoff- oder auch glycerinhaltige Externa empfehlenswert, die gleichzeitig auf das Hauptsymptom Pruritus einen reduzierenden Einfluss haben. Auch der Einsatz von Polidocanol ist möglich.

Akne- und Rosazeatherapeutika

Grundsätzlich sind Retinoide sowohl lokal als auch systemisch kontraindiziert. Azelainsäure ist in der Schwangerschaft nicht kontraindiziert. Erythromycin (vorwiegend Erythromycinethylsuccinat) und Clindamycin können angewandt werden. Auch hier sind Kombinationen mit Benzoylperoxid (bis zu 5 %) möglich, wobei ausreichende Daten beim Menschen trotz jahrelanger Anwendung nicht vorliegen; 5 %iges Benzoylperoxid wird absorbiert und metabolisiert zu Benzoesäure, einem Konservierungsmittel, das gewöhnlich in höheren Dosen mit der Nahrung aufgenommen wird. Ab dem 2. Trimenon kann auch Metronidazol angewandt werden.

Antiinfektiosa

Antiseptika sind hier das Mittel der 1. Wahl bei kleinflächiger Anwendung. Neuere Antiseptika wie Chlorhexidin, Octenidin sind kleinflächig anwendbar und zu bevorzugen. Mit Phenol- oder Quecksilberverbindungen sowie Povidonjod sollten nicht mehr therapiert werden.

Antimykotika

Die Anwendung von topischen Antimykotika wie Nystatin und Clotrimazol gilt in der Schwangerschaft als relativ unbedenklich. Gerade bei den häufigen Vaginalmykosen kann eine adäquate Therapie mit Nystatin (1. Wahl) bzw. Clotrimazol (2. Wahl) durchgeführt werden. Auch Miconazol kann zur Lokaltherapie von Mykosen eingesetzt werden. Weitere bislang nur limitierte, aber unbedenkliche Sicherheitsdaten gibt es zu Ciclopirox und Terbinafin. Selendisulfid kann für eine kurzzeitige Therapie, wenn keine andere Therapie zur Verfügung steht, angewandt werden [ 40].

Antiskabiosa

Permethrin, Benzylbenzoat und Schwefel werden als sichere Therapien bei Skabies empfohlen, wobei Permethrin als Therapie der ersten Wahl zu nennen ist. Lindan ist kontraindiziert und bereits vom Markt genommen. Zur oralen Anwendung von Ivermectin gibt es noch keine ausreichenden Daten, die den Einsatz in der Schwangerschaft befürworten.

Antivirale Topika

Bei vulgären Warzen sollten – wenn während der Schwangerschaft erforderlich – physikalische Maßnahmen anderen Lokaltherapien vorgezogen werden; 1 %ige salizylsäurehaltige Externa sind kleinflächig kurzzeitig anwendbar. Aciclovir als Herpestherapeutikum kann angewandt werden, auch auf Phytotherapeutika wie Melisse-haltige Externa oder eintrocknende zinkhaltige Externa kann zurückgegriffen werden. Beim Auftreten von Condylomata acuminata wird neben der physikalischen Therapie als Mittel der 2. Wahl Trichloressigsäure empfohlen. Zu Imiquimod gibt es wenige Sicherheitsdaten. Obwohl bislang kein Hinweis für Teratogenität im Tierversuch oder beim Menschen erbracht wurde, sollte der Einsatz in der Schwangerschaft kritisch betrachtet werden.

Antiinflammatorische Lokaltherapeutika

Glukokortikoide

In Cochrane-Reviews wurde die Bedeutung des Einsatzes von topischen Kortikosteroiden in der Schwangerschaft wiederholt untersucht. Es konnte keine Assoziation zwischen dem Einsatz von topischen Kortikosteroiden und Nebenwirkungen während der Schwangerschaft oder nach der Geburt am Kind (APGAR-Score) gezeigt werden. Nur beim Einsatz von hochpotenten lokalen Kortikosteroiden während des letzten Trimenons konnten fetale Größenreduktionen bei Einsatz von mehr als 300 g gesehen werden. Grundsätzlich sollte heute gerade bei chronisch rezidivierenden Erkrankungen den topischen Glukokortikoiden mit niedrigem therapeutischem Index der Vorzug gegeben werden. Auch hier gilt die möglichst kurzzeitige und kleinflächige niedrig konzentrierte Anwendung ohne Okklusion [ 8].

Calcineurininhibitoren

Bei topischer Anwendung werden die Substanzen aufgrund ihres Molekulargewichtes nur schwer absorbiert. Da es keine Studien zur Sicherheit in der Schwangerschaft gibt, sollten die Medikamente nur dann kurzzeitig und kleinflächig Anwendung finden, wenn keine Alternativen existieren [ 26]. Zur Anwendung von Tacrolimus und Pimecrolimus gibt es in der Schwangerschaft unterschiedliche Empfehlungen in der Roten Liste.

Phototherapien (UVA/UVB/PUVA)

Grundsätzlich ist eine UVA/UVB-Therapie in der Schwangerschaft möglich. Da beobachtet wurde, dass Folsäurespiegel während der Phototherapie abfallen, sollten diese beobachtet und Folsäure vor der Bestrahlung, soweit noch nicht geschehen, in Rücksprache mit den Gynäkologen supplementiert werden.
Zu bedenken ist, dass bestehende Melasmen unter UVA/UVB-Therapie progredient sein können. Die Patientinnen müssen entsprechend aufgeklärt werden. Um eine mögliche Hyperthermie zu vermeiden, sollten möglichst niedrige Dosen mit anschließenden Kühlmöglichkeiten verabreicht werden.
Da Psoralen mutagen und teratogen ist, ist die PUVA-Therapie während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Hydrochinone

Hydrochinon als Bleichmittel sollte in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, da eine systemische Resorption von 35–45 % nachweisbar ist und beim Tier Malformationen beobachtet wurden.

Retinoide (topisch), Adapalen

Topische Retinoide und Adapalen sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, obwohl sie wenig resorbiert werden. Es wurde vorwiegend im 1. Trimenon die Gefahr der Teratogenität beschrieben.

Teer

Teer sollte nicht in der Schwangerschaft angewandt werden [ 26].

Vitamin-D-Analoga

Da es wenige Daten zur Sicherheit der topischen Anwendung von Calcipotriol in der Schwangerschaft beim Menschen gibt und Nebenwirkungen aus Tierstudien (Skelettabnormitäten) bekannt sind, sollten die Medikamente nur dann kurzzeitig und kleinflächig Anwendung finden, wenn keine Alternativen existieren [ 26].

Fazit für die Praxis

  • Schwangere Patienten mit chronischen oder neu aufgetretenen dermatologischen Erkrankungen sind durch den Einsatz von guten und sicheren Therapieoptionen (lokal und/oder systemisch) heute gut behandelbar.
  • Der Einsatz von adäquaten Lokal- oder Systemtherapeutika sollte immer in Zusammenarbeit mit den behandelnden Ärzten (Gynäkologen, Rheumatologen, Internisten) sowie Apothekern erfolgen. Engmaschige Kontrollen und intensives Monitoring sind unabdingbar.
  • Basistherapeutika sind ergänzend gerade bei chronischen Hauterkrankungen hilfreich.
  • Patienten mit chronischen Erkrankungen sollten frühzeitig auf mögliche Interaktionen während einer Schwangerschaft aufmerksam gemacht und ggf. über andere Therapieoptionen informiert werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Grunewald und P. Staubach geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur