Skip to main content
main-content

01.11.2015 | Phototherapie | Übersichtsartikel | Onlineartikel

aus: Der Hautarzt 11/2015

Erfolgreiche Kombinationsbehandlung der Psoriasis mit Phototherapie und niedrig dosierten Zytokinen

Spontane retrospektive klinische Beobachtungsstudie

Zeitschrift:
Der Hautarzt

Autor: Prof. Dr. T. Lotti

Verlag: Springer Berlin Heidelberg

Abstrakt

Die Psoriasis ist eine chronische, entzündliche autoimmune Dermatose, von der 1–3 % der Weltpopulation betroffen sind. Die Mehrzahl der Psoriasispatienten leidet an einer Plaquepsoriasis oder Psoriasis vulgaris, die durch verdickte erythematosquamöse Plaques charakterisiert wird und in einer klinischen Bandbreite mit unterschiedlichen Merkmalen vorkommen kann. Die Psoriasis ist mit einer reduzierten Lebensqualität und schwerwiegenden Komorbiditäten assoziiert.
Das Ziel dieser retrospektiven spontanen klinischen Beobachtungstudie war es, die pharmakologische Aktivität einer neu entwickelten Behandlung auf der Basis einer UVA-1-Lasertherapie mit oder ohne gleichzeitige Gabe niedrig dosierter Zytokine (Interleukin-4, Interleukin-10 und Anti-IL-1-Antikörper) bei Patienten mit Psoriasis vulgaris zu analysieren.
In dieser Studie wurde die Wirksamkeit der UVA-1-Phototherapie und parallel hierzu die statistisch relevante verstärkende Aktivität einer niedrig dosierten Zytokingabe auf die PASI-Verminderung untersucht. Diese Ergebnisse weisen auf die Effektivität der kombinierten Phototherapie mit niedrig dosierten Zytokinen hin und unterstreichen die fundamentale Rolle antiinflammatorischer Zytokine (IL-4, IL-10, Anti-IL-1-Antikörper) in der Behandlung einer Psoriasis vulgaris.
Weitere Studien sind notwendig, um diese vorläufigen Ergebnisse zu erhärten.
Die Haut stellt eine fundamentale protektive Barriere für den menschlichen Körper dar, sie bietet Schutz vor exogenen Schäden und Angriffen [ 13]. Elemente der Epidermis und das der Haut assoziierte Immunsystem („skin associated lymphoid tissue“, SALT) [ 46] dienen der Immunabwehr und der Sicherung der Gewebehomöostase. Störungen der Hautbarrierehomöostase spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese zahlreicher Hauterkrankungen [ 3, 7].
Eine Hautbarrierestörung und Veränderungen der SALT-vermittelten Immunantwort sind essenzielle ätiologische Faktoren für die Psoriasis [ 8, 9], eine weitverbreitete chronisch entzündliche Hauterkrankung mit vielen klinischen Erscheinungsbildern und spezifischen Charakteristika.
Von der Psoriasis sind 1–3 % der Bevölkerung in Westeuropa und Nordamerika betroffen, was zu sehr negativen und direkten Auswirkungen auf deren Lebensqualität führt. Sie ist ebenfalls durch kausale Beziehungen zu schwerwiegenden Systemerkrankungen (z. B. kardiovaskuläre und metabolische Komorbiditäten) gekennzeichnet [ 10, 11]. Die Psoriasis vulgaris ist die häufigste und am besten verstandene Form der Psoriasis (85–90 % der Fälle; [ 12]). Sie ist durch typische erythematosquamöse rundliche Plaques und scharfe Begrenzung gekennzeichnet [ 9, 12, 13].
In ca. einem Drittel der Fälle werden mehr als 10 % der Körperoberfläche befallen, was die mittelschwere und schwere Psoriasis auszeichnet. In bis zu 30 % der Fälle der kutanen Schuppenflechte entwickeln die Patienten eine Psoriasisarthritis [ 9] mit zusätzlichen Einschränkungen der Lebensqualität infolge Sehnenansatz- und Gelenkschmerzen, Steifheit und Schwellungen.
Genetische Faktoren spielen eine gewisse Rolle für den Zeitpunkt der Erstmanifestation [ 14, 15], was durch familiäre Häufungen und Studien mit monozygoten Zwillingen illustriert wird. Andererseits ist die Psoriasisvererbung komplex, und genetische Faktoren erklären nur einen Teil der Ätiologie. Die Psoriasis kann durch nichtgenetische Faktoren wie Verletzungen diverser Art, Traumata, Infektionen oder Medikamente ausgelöst werden. Die Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht aufgeklärt, doch sind immunologische Störungen und chronische Entzündung zentrale Ereignisse der Psoriasismanifestation.

Entzündung und Immunität in der Psoriasisrealisierung

In den Frühphasen einer Erkrankungen können Triggerfaktoren der oben genannten Stressoren das Absterben von Keratinozyten und die Freisetzung antimikrobieller Peptide (AMP) LL37 durch apoptotische Keratinozyten auslösen. LL37 bindet extrazelluläre Fragmente von DNS/RNS, Residuen apoptotischer Keratinozyten und aktiviert dendritische Zellen (DCs) durch Stimulation der Toll-Like-Rezeptoren (TLR) 7, 8 und 9, die Fragmente der Nukleinsäuren erkennen können [ 9, 16, 17].
Die Aktivierung der DCs führt zur Expansion von T-Lymphozyten [ 9], insbesondere Th1-, Th17- und Th22-Klone, mit nachfolgender Bildung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin (IL)-17; Tumornekrosefaktor (TNF)-α, Interferon (IFN)-γ und IL-21, die zur typischen ursprünglichen Immunimbalance führen, die die Psoriasisrealisation und -progression fördern. Th22-Lymphozyten produzieren auch IL-22, das die Keratinozytenproliferation stimuliert (Abb.  1).
Die lokale Entzündung in der Haut und die erhöhte Keratinozytenproliferation stellen grundlegende Faktoren für die Realisation der Psoriasis mit Ausbildung typischer Hauteffloreszenzen dar. Die Vermehrung der Keratinozyten trägt andererseits zur Bildung großer Mengen proinflammatorischer Zytokine (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) bei, die zur weiteren Stimulation von T-Zellen führen. Dies führt zu einer positiven Rückkopplung und zur Erhaltung der Psoriasisläsionen [ 9, 18]. Eine Schlüsselrolle nimmt hierbei IL-17 ein [ 19, 20], das an der typischen Autoimmunität der Psoriasis ebenso beteiligt ist wie an der Synthese von SAA („serum amyloid atypical acute-phase inflammatory protein“) durch Keratinozyten.
SAA bindet in einer autokrinen Schleife TLR2 und 4 (an Keratinozyten). Die Aktivierung von TLR2/4 bewirkt die nukleäre Translokation von NF-kB und infolgedessen die Bildung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β, IL-6, IL-8 und TNF-α (Abb.  2). Keratinozyten produzieren auch große Mengen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der die Angiogenese in den Läsionen stimuliert und so zur Akanthose beiträgt [ 18, 21].
IL-1β spielt eine zentrale Rolle in der Unterhaltung des inflammatorischen Milieus psoriatischer Herde.
Psoriatische Keratinozyten weisen eine veränderte IL-1-Antwort nach T-Zell-Aktivierung auf [ 18, 22].
Bei psoriatischen Keratinozyten ist die Expression von IL-1α und IL-1Ra vermindert, während die IL-1β-Spiegel 7,7-fach erhöht sind. Der numerische Quotient von IL-1Ra und IL-1s ist bei Psoriasis reduziert (451 bei gesunden Keratinozyten vs. 99 bei psoriatischen Keratinozyten), was die verminderte antiinflammatorische Aktivität von IL-1Ra bei Psoriasis erklärt.
Die erwähnten proinflammatorischen Mediatoren sind grundlegend für die Entwicklung und das Fortbestehen der Psoriasis. Die Alteration des homöostatischen Zytokinnetzwerks spielt in allen Phasen der Entwicklung und Progression der Erkrankung eine wichtige Rolle.

Innovative immunmodulierende Behandlungsstrategien für entzündliche Dermatosen

Althergebrachte Therapieansätze (z. B. Diät, Akupunktur, Hydrotherapie) werden häufig in der symptomatischen Behandlung der Psoriasis eingesetzt. Zur Verbesserung der Effektivität der Therapie stehen innovative therapeutische Werkzeuge zur Verfügung. Die betrifft insbesondere nanotechnologische und biologische Ansätze, die photodynamische und PUVA (Psoralen plus UVA)-Therapie mit starker Wirksamkeit und Befundbesserungen bei 80–85 % der Patienten [ 23, 24].
Zielgerichtete T-Zell-Therapien sind wirksam für die Behandlung der Psoriasis der Haut, und UVA-1-Laser-basierte Phototherapie ist eine Erfolg versprechende Technologie in der Behandlung inflammatorischer Dermatosen [ 2527]. Monochromatischer UVA-1-Laser (Wellenlänge 355 nm) ermöglicht für umschriebene Läsionen eine präzise Behandlung. Die konzentrierte Energie (bis zu 130 J/m 2 als Einzeldosis) moduliert die lokale Immunantwort und depletiert T-Zellen bei milden Nebenwirkungen (mildes Postbestrahlungserythem).
In jüngster Zeit sind neue Möglichkeiten einer wirksamen Beeinflussung der Immunreaktion auf kutaner Ebene Realität geworden. Die Low Dose Medicine repräsentiert ein innovatives therapeutisches Konzept, das auf geringen Dosen der SKA-aktivierten („sequential kinetic activation“: eine innovative pharmazeutische Technologie, die durch GUNA S.p.a. Mailand, Italien, kodifiziert und standardisiert wurde) Signalmoleküle (Zytokine, Hormone, Wachstumsfaktoren und Neuropeptide) basiert. Das erfolgversprechendste Einsatzgebiet ist die Behandlung von allergischen, inflammatorischen und autoimmunen Erkrankungen, die durch eine immunologische Imbalance gekennzeichnet sind [ 2835].
Die Anwendung geringer Dosen von SKA-aktivierten Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Antikörpern (Low-dose-Therapie) zur Korrektur von Zytokinmustern ist Erfolg versprechend in der Behandlung autoimmuner inflammatorischer Dermatosen [ 32, 34, 35].
Die Rationale für die niedrig dosierten SKA IL-4, -10 und Anti-IL-1-Antikörper ergibt sich aus der Psoriasisätiologie: IL-4 (Hauptmediator der Th2-Immunantwort) wirkt korrigierend auf die pathologisch erhöhte Th1-Aktivität. IL-10 ist ein effektiver Gegenpart für die TNF-α-, IL-6- und IL-8-Überexpression und vermindert die Entzündung im kutanen Mikromilieu. Anti-IL-1-Antikörper adjustieren die physiologische Ratio zwischen IL-1Ra und IL-1 und stimulieren die IL-4- und IL-10-Aktivität.
UVA-1-Lasertherapie und niedrig dosierte Zytokintherapie (LDCT) verhalten sich komplementär zueinander, da sie auf verschiedenen Ebenen der Psoriasisätiologie ansetzen.
Sie modulieren die T-Zell-Antwort und reduzieren keratinozytäre proinflammatorische Stimuli. Das zu erwartende therapeutische Ergebnis ist die Unterbrechung der positiven inflammatorischen Rückkopplung mit daraus resultierender Verbesserung des PASI-Index (Psoriasis Area Severity Index).

Ziel der Untersuchung

Das Ziel dieser retrospektiven spontanen Studie war die Untersuchung der PASI-Verbesserung bei Patienten mit einer Psoriasis vulgaris und UVA-1-Lasertherapie mit oder ohne begleitende orale Gabe von niedrig dosierten SKA-Zytokinen und Antikörpern (GUNA-Interleukin-4; GUNA-Interleukin-10; GUNA-Anti-IL-1-Antikörper – GUNA S.p.a., Mailand, Italien). Das erwartete Ergebnis war ein additiver Effekt beider Behandlungsansätze infolge ihrer Wirkungsweise.

Studiendesign

Es wurden 32 Psoriasispatienten beiderlei Geschlechts zwischen 27 und 70 Jahren retrospektiv analysiert. Die Behandlungen wurden zwischen November 2014 und April 2015 durchgeführt. Bei den niedrig dosierten SKA-Zytokinen und Antikörpern handelt es sich um ein homöopathisches Medikament, das bereits viele Jahre registriert und im Einsatz ist. Nebenwirkungen wurden bislang nicht berichtet.
Die PASI-Scores von 15 Patienten, die mit 18 UVA-1-Bestrahlungen (2 Bestrahlungen/Woche; 120 J/cm 2, UVA-1 355-nm-Laser – Alba 355, Elettronica Valseriana, Casnigo, Italien) behandelt wurden, sind in den UVA-1-Datensatz gruppiert worden.
Die PASI-Scores von 17 Patienten, die mit 18 UVA-1-Bestrahlungen (2 Bestrahlungen/Woche; 120 J/cm 2, UVA-1 355-nm-Laser) und zusätzlich mit GUNA-Interleukin-4, GUNA-Interleukin-10 und GUNA-Anti-IL-1 während der Gesamtdauer der UVA-1-Therapie oral behandelt [20 Gtt. (guttae) 2-mal täglich für jede Einzelsubstanz] wurden, wurden in den UVA-1 + CYTO-markierten Datensatz eingeschlossen.
Die PASI-Scores wurden vor der ersten Behandlung (T0) und 1 Woche nach der letzten Behandlung (also nach 10 Wochen – T10) bestimmt. Alle Patienten verwendeten ansonsten nur eine Pflegecreme (weiße Vaseline) zur Reduktion des Erythems nach UVA-1-Anwendung, sofern erforderlich.

Statistische Analyse

Es wurden der Student’s t -Test und die GraphPad Prism Software (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) für den Vergleich der Gruppen verwendet. Unterschiede wurden als statistisch signifikant eingeordnet, wenn p < 0,05 war.

Ergebnisse

Die vorgestellte retrospektive, spontane Beobachtungsstudie erfolgte über 6 Monate (November 2014 bis April 2015). Insgesamt wurden 32 Psoriasispatienten einbezogen und retrospektiv in 2 Gruppen aufgrund der vorgenommenen Behandlung eingeteilt.
Die gesammelten Daten (Tab.  1) erlauben 2 wesentliche Aussagen:
Tab. 1
PASI-Scores zum Zeitpunkt T0 und T10 für Patienten unter UVA-1-Lasertherapie allein oder in Kombination mit „low dose cytokine therapy“
Gruppen
PASI-Score (Mean ± SD)
UVA-1 T0 (n = 15)
8,5 ± 0,9
UVA-1 T10
3,3 ± 0,4
UVA-1 + CYTO T0 (n = 17)
8,3 ± 0,7
UVA-1 + CYTO T10
1,2 ± 0,3
  • Beurteilung der Effizienz einer UVA-1-Lasertherapie,
  • Nachweis einer grundlegenden Boosterung der UVA-1-Wirkung durch LDCT mit SKA-Zytokinen und Antikörpern.
Im Einzelnen lagen die medianen PASI-Scores zum Zeitpunkt T0 bei 8,5 (SD: ± 0,9) und 8,3 (SD: ± 0,7) für die UVA-1- und UVA-1 + CYTO-Gruppe und unterschieden sich damit nicht statistisch signifikant (t-Test: UVA-1 vs. UVA-1 + CYTO: p = 0,659).
Zum Zeitpunkt T10 lagen die medianen PASI-Scores bei 3,3 (SD: ± 0,4) und 1,2 (SD: ± 0,3) für die UVA-1- und UVA-1 + CYTO-Gruppen. Zum Zeitpunkt T10 waren die PASI-Scores für alle Psoriasispatienten signifikant gebessert (***p < 0,0001) für UVA-1 (T0 vs. T10) und UVA-1 + CYTO (T0 vs. T10) (Abb.  3).
Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde außerdem beim Vergleich der Gruppen zum Zeitpunkt T10 festgestellt: UVA-1 T10 vs. UVA-1 + CYTO (***p < 0,0001). Dieser Befund verweist auf die Potenz der LDCT, mit SKA-Zytokinen und Antikörpern die Wirksamkeit der UVA-1-Lasertherapie definitiv zu verstärken (Abb.  3).

Diskussion

Trotz der kleinen Zahl der gesammelten und analysierten Daten sind einige bemerkenswerte Ergebnisse erzielt worden, die diskutiert werden sollen.
Die gute Wirksamkeit und Tolerabilität einer UVA-1-Lasertherapie wird erneut bestätigt. Die Effektivität der monochromatischen 355-nm-Bestrahlung für entzündliche Hautkrankheiten zeigt sich in der statistisch signifikanten PASI-Verbesserung, was frühere Studien bestätigt.
Auf Grundlage einer überzeugenden theoretischen Rationale hat auch die praktische Anwendung einer oralen LDCT mit SKA-Interleukinen und Antikörpern zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Resultate der UVA-1-Laserbehandlung geführt (Abb.  3, 4). Unsere Hypothese basiert auf dem Konzept einer immunologisch vermittelten Normalisierung der Entzündungsreaktion und Unterstützung der Down-Regulierung der T-Zell-Aktivität durch UVA-1 mittels niedrig dosierter SKA IL-4, IL-10 und Anti-IL-1-Antikörper [ 2835]. Dabei traten keine unerwünschten Ereignisse durch die SKA-Substanzen auf.
Eine kombinierte Behandlung der Psoriasis vulgaris mit Laser plus LCDT ist effektiv und sicher.
Die hier vorgestellten Daten fügen sich nahtlos in die vorhandenen Daten zur Therapie entzündlicher Dermatosen mit UVA-1-Laser und LCDT ein.
Diese therapeutischen Verfahren in der Hand der Dermatologen könnten die Säulen einer innovativen Strategie in der Behandlung entzündlicher Dermatosen wie der Psoriasis vulgaris werden.
Die vorliegenden Daten regen zu weiterführenden Untersuchungen an, um das Konzept zu validieren.

Fazit für die Praxis

  • Die Psoriasis ist eine chronische, entzündliche autoimmune Dermatose, von der 1–3 % der Weltpopulation betroffen sind.
  • In dieser Studie wurden die Wirksamkeit der UVA-1-Phototherapie und parallel hierzu die statistisch relevante verstärkende Aktivität einer niedrig dosierten Zytokingabe auf die PASI-Verminderung untersucht.
  • Die Ergebnisse weisen auf die Effektivität der kombinierten Phototherapie mit niedrig dosierten Zytokinen hin und unterstreichen die fundamentale Rolle antiinflammatorischer Zytokine in der Behandlung einer Psoriasis vulgaris.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

T. Lotti gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für die vorliegende Studie war kein Votum einer Ethikkommission erforderlich.
Literatur