Skip to main content
main-content

01.10.2015 | Hautalterung | Übersichtsartikel | Onlineartikel

aus: Der Hautarzt 10/2015

Hautalterung

Molekulares Verständnis der ex- und intrinsischen Vorgänge

Zeitschrift:
Der Hautarzt

Autoren: Dr. E. Makrantonaki, M. Vogel, K. Scharffetter-Kochanek, C.C. Zouboulis

Verlag: Springer Berlin Heidelberg

Abstrakt

In einer immer älter werdenden Gesellschaft ist ein Verständnis für die Mechanismen der Hautalterung essenziell. Dabei basieren die meisten altersbedingten morphologischen Veränderungen auf einer Kombination von intrinsischen (z. B. Genetik, hormonelle Einflüsse) und extrinsischen Faktoren (z. B. Ultraviolett-/Infrarotbelastung, Nikotin, Umwelt). In diesem Artikel werden Einblicke in neue Erkenntnisse wie intrinsische und extrinsische Faktoren, die das Organsystem Haut beeinflussen, und es wird aufgezeigt, welche biologischen Vorgänge hinter den alterstypischen Phänomenen stehen.
Laut der aktuellen 13. koordinierten Bevölkerungsvorausberechnung befinden wir uns mitten im demografischen Wandel. Die sog. Bevölkerungspyramide hat in Deutschland kaum noch eine Ähnlichkeit mit einer Pyramidenform; vielmehr ist eher eine Urnenform zu beobachten. Ursache hierfür ist eine stetige Abnahme der Geburtenrate. Darüber hinaus nimmt die Lebenserwartung stetig zu, wodurch beispielsweise die Anzahl der 70-Jährigen von 8,1 auf 13,1 Mio. gestiegen ist. Inzwischen erreichen nicht nur Frauen, sondern auch Männer ein höheres Lebensalter. Daher sind schon bis zum Jahr 2030 drastische Veränderungen im Altersaufbau zu erwarten, die sich anschließend noch verstärken werden. Im Jahr 2060 wird jeder Dritte mindestens 65 Jahre alt sein, und es werden fast doppelt so viele 70-Jährige leben, wie Kinder geboren werden.
Die Erforschung der Alterungsmechanismen hat daher in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen. Eine bedeutende Rolle in der Altersforschung hat dabei die Haut erlangt – dies nicht nur wegen der ersten sichtbaren Zeichen des Alterungsprozesses an der Haut, sondern auch, weil die Haut ein Fenster der menschlichen Gesundheit darstellt, das systemische Erkrankungen und ihre Auswirkungen anzeigt.
So wurde etwa gezeigt, dass die Anhäufung von „Advanced Glycation Endproducts“ (AGEs) in der Haut – bioaktive Moleküle, die mit dem Alter im Gewebe progredient akkumulieren – als ein starker und unabhängiger Prädiktor für Arteriosklerose und kardiovaskuläre Mortalität bei Diabetikern und Hämodialysepatienten dienen kann [ 1, 2]. Darüber hinaus sind die AGEs in der Haut ein guter Marker, um den Alterungszustand der Gefäße von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und peripherer arterieller Verschlusskrankheit beurteilen zu können [ 3, 4]. Neuere Studien weisen darauf hin, dass der Zustand der Haut auch Informationen über den Alterungszustand der Lunge liefern kann [ 5]. Zudem könnte die Haut ein gutes Modell zur Erforschung von neurodegenerativen Erkrankungen darstellen, da sie Gene exprimiert, die an der Pathogenese von Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson beteiligt sind [ 6, 7]. Erhöhte Aktivität und Expression von Matrixmetalloproteinasen, wie beispielsweise MMP-9, die mit der Progression der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) assoziiert sind, wurden ebenfalls sowohl im Nervensystem als auch in der Haut bei ALS-Tiermodellen publiziert [ 8].
Diese Beispiele zeigen, wie wichtig ein Verständnis der Vorgänge der Hautalterung ist – und zwar nicht nur für das Organ Haut selbst, sondern auch für andere Organe und Gewebetypen. Im diesem Beitrag bieten wir daher Einblicke in intrinsische und extrinsische Vorgänge, die zur Hautalterung führen, und deren Auswirkungen auf die Morphologie der Haut (Abb.  1).

Molekulares Verständnis der intrinsischen Vorgänge in der alternden Haut

Die intrinsische Hautalterung wird durch genetische, hormonelle und metabolische Einflüsse kontrolliert und führt mit fortschreitendem Alter auch zu äußerlich sichtbaren Veränderungen [ 9]. Diese zeigen sich charakteristischerweise an stets bedeckten, nicht lichtexponierten Körperarealen (Oberarminnenseite, Gesäß; Abb.  2). In Tab.  1 sind die typischen Merkmale der intrinsischen Hautalterung aufgelistet.
Tab. 1
Intrinsische Hautalterung
Sichtbare Merkmale
Dünne, trockene, blasse, feinfaltige Haut
Elastizitätsabnahme
Strukturelle Hauteinrisse
Verlangsamte Wundheilung (um 50 %) und Zunahme schwer heilbarer Ulzerationen
Gestörte Barrierefunktion
Anfälligkeit für bakterielle, virale und parasitäre Infektionen
Verschlechterte Thermoregulation
Haarausfall/weißes Haar
Epidermale Veränderungen
Stratum germinativum: epidermale Dysplasie (Veränderung der Basalzellen, höhere Heterogenität, verminderte mitotische Aktivität, erhöhte Dauer des Zellzyklus …)
Stratum spinosum: Atrophie; Verdünnung der Epidermis um 10–50 %
Stratum corneum: verlangsamter Ersatz der neutralen Lipide
Abnahme der Melanozytenzahl (8–20 % pro Jahrzehnt nach dem 30. Lebensjahr)
Abnahme der Langerhans-Zellen (von 1200 mm 2 auf 800 mm 2)
Dermale Veränderungen
Atrophie der extrazellulären Matrix durch Degradation (Proteolyse) und verminderte Synthese von elastischen und Kollagenfasern → Atrophie der Dermis
Abflachung der dermoepidermalen Junktionszone
Postkapillärer Venenverlust/Funktions- und Strukturbeeinträchtigungen

Intrinsische Einflüsse

Genetik

In den letzten Jahren konnte durch den großen Fortschritt in der Genomanalyse ein tieferer Einblick in die molekularen Ereignisse der Alterung verschiedener Modellorganismen gewonnen werden. Studien, die Veränderungen in der Genexpression im menschlichen Alterungsprozess belegen, sind ebenfalls bekannt. So untersuchten Lener et al. [ 10] die Expression von 2135 Genen in der lichtgeschützten Vorhaut von 5 Kindern (Alter 3 bis 4 Jahre) und 5 Erwachsenen (Alter 68 bis 72 Jahre). Dabei zeigten 5 % der untersuchten Gene eine differenzielle Expression. Diese differenzielle Expression könnte unter anderem für eine Dysregulation des Insulin- und STAT3-Signalweges, des Zellzyklus (beispielsweise CDKs, GOS2) und der extrazellulären Matrix (beispielsweise PI3, S100A2, A7, A9 SPRR2B) verantwortlich sein. Des Weiteren kommt es zu einer Hochregulation von proapoptotischen Genen, was zum Teil auch durch eine Dysregulation von FoxO1 begründet werden kann. Eine Unterexpression der jun- und fos-Familienmitglieder ist ebenfalls zu beobachten, und auch Gene des Zytoskeletts (beispielsweise Keratin 2A, 6A, und 16A) werden durch die intrinsische Alterung beeinflusst.
In eigenen Vorarbeiten wurden die Mechanismen der intrinsischen Hautalterung des Menschen untersucht. Dabei wurde geprüft, ob die Haut ein adäquates Modell zur Beurteilung der globalen Alterung darstellt. Zu diesem Zweck wurde das gesamte Genom lichtgeschützter Haut von gesunden, europäischen kaukasischen jungen und älteren Frauen und Männern mithilfe der Illumina-Array-Plattform untersucht. Insgesamt 523 Gene wurden in der weiblichen Haut und 401 Gene in der männlichen Haut mit dem Alter reguliert. Von denen wurden bei den Frauen 183 Gene hoch- und 340 herunterreguliert, während bei den Männern 210 Gene eine erhöhte und 191 eine reduzierte Expression mit dem Alter zeigten. Von allen untersuchten Genen wurden nur 39 Gene überlappend in beiden Geschlechtern reguliert, und diese Gene könnten als geschlechtsunabhängige Biomarker der endogenen Hautalterung dienen. Interessanterweise war der Wnt-Signalweg signifikant in der Haut älterer Probanden in beiden Geschlechtern unterdrückt, sowohl auf RNA- als auch auf Proteinebene [ 6]. Der Wnt-Signalweg reguliert verschiedene Prozesse während der Embryonalentwicklung und kann zur Tumorentstehung führen. Diese Ergebnisse heben die Rolle dieses Signalweges auch beim Alterungsprozess hervor.
Die Analyse komplexer Methylierungsmuster in Hautproben von jüngeren und älteren Spendern zeigt ebenfalls signifikante Unterschiede. Eine Zunahme der DNS-Hypermethylierung zeigte sich in den Proben der älteren Spender [ 11]. Neue Erkenntnisse zeigen die bedeutende Rolle der akkumulierten defekten Proteine in den Hautzellen und assoziierten die progrediente dysregulierte Funktion des Proteosoms und Lysosoms mit dem Altern [ 12].
In mehreren Studien wurde darauf hingewiesen, dass eine Dysregulation der adulten Stammzellen in der Haut zum Altern beitragen kann. Mögliche Ursache dafür könnten eine gestörte Expression von Chromatinregulatoren, wie beispielsweise Sirtuine [ 13] oder „long noncoding RNAs“, und ein dysfunktionaler NF-κB-Signalweg sein [ 14].
Eine Dysregulation der adulten Stammzellen in der Haut kann zum Altern beitragen
Des Weiteren haben Untersuchungen bekannter Progeroidsyndrome wie der Hutchinson-Gilford-Progerie, des Werner-Syndroms (WS), des Rothmund-Thomson- und Cockayne-Syndroms, der teleangiektatischen Ataxie und des Down-Syndroms bewiesen, dass wichtige biologische Prozesse wie die DNS-Replikation, -Rekombination, -Reparatur und -Transkription sowie die mitochondriale Funktion, der Zellzyklus und die Apoptose, die Ubiquitin-induzierte Proteolyse und der zelluläre Metabolismus in der endogenen Alterung eine Rolle spielen können. Dieser Zusammenhang ist daraus zu schließen, dass diese Syndrome durch typische Alterungszeichen charakterisiert sind wie Haarausfall und Alopezie, Hautatrophie, sklerotische Hautveränderungen, Teleangiektasien, Poikilodermie und erhöhte Prävalenz von Hauttumoren [ 15, 16]. Interessant ist, dass bei diesen Syndromen der gestörten ribosomalen Biogenese als mögliche Ursache einer beschleunigten Alterung eine wichtige Bedeutung zukommt [ 17]. Diese oben erwähnten molekularen Mechanismen sind unter anderem für die beobachteten morphologischen Veränderungen der intrinsischen Alterung verantwortlich.

Hormonelle Einflüsse

Wie alle unsere Organsysteme wird die Haut und deren Gesundheit insbesondere durch die im Alter auftretenden hormonellen Veränderungen beeinträchtigt [ 18]. Der Blutspiegel wichtiger zirkulierender Hormone nimmt mit den Jahren deutlich ab. Dies beruht zum einen auf der verminderten funktionellen Reserve endokriner Organe infolge des Alterns per se, und zum anderen entsteht ein reduzierter Hormonspiegel sekundär bei einer im Alter erworbenen Erkrankung. Die Haut, deren Zellen eine Palette von Hormonrezeptoren besitzen und die selbst in der Lage sind, Hormone zu produzieren, wird durch den sinkenden Hormonspiegel erheblich beeinflusst [ 19]. Dies gilt sowohl für die biologische Aktivität als auch für das Transkriptom.
Die Haut wird durch den sinkenden Hormonspiegel erheblich beeinflusst
Der Einfluss von Wachstumshormon (GH) und insulinähnlichem Wachstumsfaktor-I (IGF-I) auf die Haut (bzw. die Auswirkungen von deren Mangel) lässt sich besonders bei Erkrankungen wie der Wachstumshormondefizienz (GHD), der primären Insulin-ähnlichen Wachstumshormondefizienz (Laron-Syndrom) und der multiplen Hypophysenhormondefizienz (MPHD) zeigen [ 20, 21]. Bei hiervon betroffenen Patienten lassen sich frühzeitige Zeichen der Hautalterung beobachten, zu denen dünner werdende und trockene Haut, verminderte Sebum- und Schweißproduktion sowie gestörte Thermoregulation gehören. Unlängst publizierte Ergebnisse zeigen, dass oxidativer Stress für die Suppression des IGF-1 Signalwegs in dermalen Fibroblasten verantwortlich ist [ 22] . Bei der Unterdrückung des IGF-1-Signalwegs spielen die durch hohe Superoxid-Anion-Konzentrationen aktivierten Phosphatasen PTP1B und PTEN eine kausale Rolle. Diese Ergebnisse unterstreichen die bedeutende Rolle des oxidativen Stresses in der Regulation der hormonellen Prozesse [ 22]. Die Abnahme von IGF-1 geht mit einer verminderten Dickenzunahme der Epidermis einher, und diese mangelnde protektive Antwort auf die UVB-Bestrahlung könnte – nach Ansicht der Autoren – für die Entwicklung von epithelialen Tumoren mit verantwortlich sein [ 23].
Bei Frauen mit abrupt einsetzendem Klimakterium (Zustand des hormonellen Mangels) und plötzlichem Abfall von sexualspezifischen Hormonen sind Hautstruktur und Funktion deutlich verschlechtert. Die charakteristischen Hautveränderungen mit zunehmendem Alter werden unter anderem durch die Abnahme der Hautdicke, des Kollagengehalts, der Hautfeuchtigkeit und der Talgproduktion verursacht [ 24]. Nach systemischer oder lokaler Östrogenapplikation wird über eine Verbesserung der epidermalen Hautfeuchtigkeit, der Elastizität und der Hautdicke sowie erhöhte Produktion von Oberflächenlipiden, Verminderung der Faltentiefe, Wiederherstellung von Kollagenfasern und Zunahme des Kollagen-III/I-Verhältnisses berichtet [ 18]. Eine leichte Verbesserung der alterungsassoziierten Hautveränderungen konnte in entsprechenden Studien auch durch eine Wachstumshormonsubstitution erzielt werden [ 20].

Molekulares Verständnis der extrinsischen Vorgänge in der alternden Haut

Im Gegensatz zu den inneren Organen steht die Haut im direkten Kontakt zur äußeren Umwelt, einschließlich Ultraviolett (UV)-/Infrarot (IR)-Strahlung, Ozon und Luftverschmutzung. Die kumulative UV-Belastung der Haut ist besonders hervorzuheben, weil sie die Haut derart schädigen kann, dass sie vorzeitig altert. Diese extrinsische, lichtinduzierte Hautalterung ist bei hellhäutigen Personen intensiver ausgeprägt. Merkmale der extrinsischen Hautalterung sind in Tab.  2 und Abb.  3 gezeigt [ 9].
Tab. 2
Extrinsische Hautalterung
Sichtbare Merkmale
Tiefe Falten, Rauheit und Blässe
Fokale Pigmentstörungen
Blasenbildung
Mangelnde Festigkeit
Eingeschränkte Wundheilung
Erhöhtes Risiko für gutartige und bösartige Tumoren
Epidermale Veränderungen
Verdickung der Epidermis/gestörte Balance zwischen Apoptose, Proliferation, Differenzierung und Desquamation
Stratum basale: schlechterer Zusammenhalt der Basalzellen miteinander und mit der Basalmembran (verminderte Expression von β1-Integrinen)
Stratum corneum: übermäßige Degradierung der Korneozytendesmosomen; vermehrte Expression von Involukrin-Protein → veränderte Differenzierungsmuster
Funktionsstörungen der Melanozyten
Dermale Veränderungen
Elastose („solar elastosis“)
– Ablagerung granulärer Massen von Elastin zwischen den elastischen Mikrofibrillen in der Mitte und Tiefe der Dermis (u. a. Induktion von Transkription des Elastingens, verminderte Expression von Fibrillin-1, erhöhte Expression von Versikan)
– Ablagerung exogener Substanzen
– Die Fibroblasten erwerben einen sternförmigen Phänotypen. Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist aktiviert und weist auf eine erhöhte biosynthetische Aktivität hin
Vermehrte Ablagerung von Glycosaminoglykanen
Verminderter Kollagengehalt, erhöhte Kollagendegradierung
(Zunahme der Aktivität von MMPs und Serinproteasen)
Erhöhte biosynthetische Aktivität von Fibroblasten (Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen)
Zunahme der Mastzellzahl und der Neutrophilen
Veränderte dermoepidermale Junktionszone (verschlechterte Verankerung der Fasern, Reduktion von Typ-VII-Kollagen)
MMPs Matrixmetalloproteinasen.

Extrinsische Einflüsse

UV-Strahlung

In den letzten Jahrzehnten hat die photodermatologische Forschung enorme Fortschritte bei der Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, die zur Hautalterung und den damit verbundenen Hauterkrankungen führen, gemacht [ 25]. So wurde anfangs noch postuliert, dass die UVB-Stressantwort im Zellkern durch die DNS-Schädigung initiiert wird [ 26], da die DNS das Hauptchromophor von UVB darstellt. Inzwischen wurde aber erkannt, dass ein großer Teil der UVB-Stressantwort außerhalb des Zellkerns stattfindet, und zwar durch das Clustering und die Internalisierung von Zellmembran-gebundenen Wachstumsfaktorrezeptoren, wie beispielsweise dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR). Fritsche et al. [ 27] konnten nachweisen, dass der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR; auch Dioxin-Rezeptor genannt) eine zentrale Rolle bei der Einleitung interner Signalkaskaden nach UVB-Bestrahlung spielt. In epidermalen Keratinozyten führt UVB-Bestrahlung zur Bildung einer Reihe von Photoprodukten aus Tryptophan, welches frei im Zytoplasma vorliegt. Diese Photoprodukte dienen als natürliche Liganden des AhR und führen zu dessen Aktivierung. Im Anschluss werden entzündungsassoziierte Gene, wie beispielsweise COX-2, Cyclooxygenase-2, hochreguliert. Diese verstärken die Expression von Matrixmetalloproteinasen wie MMP-1, MMP-3 neben anderen Proteasen [ 2830], die Melanozytenproliferation und die Melaninsynthese [ 31]. Da die AhR-Aktivierung in der Entwicklung von Treg [ 32] und γ/δ-T-Zellen [ 33] eine besondere Rolle spielt, wird der Immunstatus der Haut zudem indirekt beeinträchtigt. Darüber hinaus kann UV-induzierter Stress zur mtDNS-Schädigung beitragen, wobei die mtDNS-Schädigung eher für die chronischen Auswirkungen der UV-Bestrahlung auf die Alterungspathogenese verantwortlich ist [ 34].

Infrarotbestrahlung

IR-Bestrahlung wird am stärksten intramitochondrial absorbiert, wobei Kupfer im Komplex IV der Atmungskette als Chromophor dienen könnte [ 35]. Aus diesem Grund führt IR-Bestrahlung schnell zu einem Anstieg von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) [ 36]. ROS kann mehrere Signalkaskaden in den Hautzellen induzieren. Unter anderem kann es den intrazytoplasmatischen Kalziumspiegel erhöhen und den MAPK/ERK-Signalweg aktivieren [ 37].
Infrarotbestrahlung führt schnell zu einem Anstieg von reaktiven Sauerstoffspezies
Calles et al. [ 38] konnten in humanen Hautfibroblasten nachweisen, dass IR-Bestrahlung in der Lage ist, durch die Erhöhung der intramitochondrialen ROS-Produktion 600 Gene zu regulieren. Einige der am signifikantesten hochregulierten Signalwege nach IR-Bestrahlung sind der ERK1/2, p38, JNK-, PI3K/AKT-, STAT3- und der IL-6-Signalweg. Wichtige Funktionen der Haut, wie beispielsweise die Angiogenese [ 3941] und die Mastzellenproduktion [ 42], werden auch durch IR-Einwirkung beeinflusst. Ein weiteres nennenswertes Phänomen ist, dass IR – während es nicht in dem gleichen Maß wie UVB die Tumorgenese in der Haut induziert – mit einem aggressiveren Tumorwachstum assoziiert ist [ 43].

Nikotinabusus

In früheren Arbeiten wurde eine Assoziation zwischen Nikotinabusus, Faltenbildung und Atemwegsobstruktion der Lunge dokumentiert [ 44]. Somit könnte der Zustand der alternden Haut als ein guter Marker für die Auswirkungen des Rauchens auf die Lunge dienen. In der populationsbasierten Kohorten-SALIA-Studie (Study on the Influence of Air Pollution on Lung Function, Inflammation and Aging) wurde die Faltenbildung bei 697 älteren Frauen mittels SCINEXA (Score for Intrinsic and Extrinsic Skin Aging) sowie die Atemwegsobstruktion mittels Spirometrie (Ratio FEV 1/FVC) untersucht. Frauen mit erheblicher Atemwegsobstruktion zeigten auch signifikant erhöhte Faltenbildung. Trägerinnen des MMP-1-2G- oder MMP-3-6A-Allels waren besonders anfällig. Dies ist ein Beispiel dafür, dass eine genetische Prädisposition sich negativ auf exogene Einflüsse auswirkt [ 5].

Luftverschmutzung

Vierkötter et al. [ 45] untersuchten den Einfluss der Luftverschmutzung auf die Merkmale der Hautalterung. Dafür wurden 400 kaukasische Frauen im Alter zwischen 70 und 80 Jahren rekrutiert und mittels SCINEXA (Score of Intrinsic and Extrinsic Skin Aging) untersucht. Die Ergebnisse der Scores wurden mit der verkehrsassoziierten Exposition am Wohnsitz der untersuchten Frauen in Zusammenhang gebracht. Eine Zunahme von Ruß im Feinstaub (per 0,5 × 10 (−5) per m) und von Verkehrspartikeln (per 475 kg pro Jahr und km 2) korrelierte mit einer 20 %igen Zunahme an Pigmentstörungen der Stirn und Wangen. Es konnte somit eine signifikante Korrelation zwischen Luftverschmutzung und Alterungszeichen der Haut und zum Teil auch zur Faltenbildung hergestellt werden.
Es besteht eine signifikante Korrelation zwischen Luftverschmutzung und Alterungszeichen der Haut
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass das Kochen mit festen Brennstoffen (wie beispielsweise Holz) aufgrund der erhöhten Innenraumverschmutzung signifikant die Alterungszeichen bei Frauen beschleunigen kann [ 46]. Die molekularen Mechanismen, wie genau die Luftpartikel die Haut beeinträchtigen können, sind noch Bestandteil weiterer Untersuchungen. Einige der vorgeschlagenen Theorien vermuten eine erhöhte Erzeugung von zytoplasmatischen ROS, direkte mitochondriale Schädigung und Aktivierung des AhR-Signalweges [ 47].

Fazit für die Praxis

  • Das Verständnis der Mechanismen der Hautalterung kann die Grundlage für eine umfassende, wissensbasierte Prävention von altersbedingten Krankheiten und Verlängerung der gesunden Lebensspanne bilden.
  • Darüber hinaus sind Patientenbildung, eine Sensibilisierung der Öffentlichkeit gegenüber den Risikofaktoren, Präventionsmaßnahmen und konsequente Überwachung der Hochrisikogruppen von besonderer Bedeutung.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

E. Makrantonaki, M. Vogel, K. Scharffetter-Kochanek und C.C. Zouboulis geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigten oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.
Literatur