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01.02.2016 | Hautalterung | Übersichtsartikel | Onlineartikel

Endogene Faktoren, Gene und Hautalterung

aus: Der Hautarzt 2/2016

Zeitschrift:
Der Hautarzt

Autoren: E. Makrantonaki, G. P. Pfeifer, Prof. Dr. med. Prof. h.c. Dr. h.c. C. C. Zouboulis

Verlag: Springer Berlin Heidelberg

Abstrakt

Hautalterung wird durch eine Kombination von endogenen Faktoren und Umwelteinflüssen bestimmt, die unter anderem epigenetische, posttranslationale, mikrobielle und Lifestyle-Faktoren beinhalten. Insbesondere spielen genetische Änderungen, vorprogrammiert oder nicht, eine zentrale Rolle, und das Verständnis dieser komplexen Mechanismen kann zur Prävention von altersbedingten Krankheiten und zur Verlängerung der gesunden Lebensspanne beitragen. In diesem Artikel sind neue Erkenntnisse über Gene und biologische Prozesse zusammengefasst, die die Hauthomöostase im Alter signifikant beeinflussen können und zu den typischen morphologischen und physiologischen Merkmalen der alternden Haut führen können.
Durch den rasanten Fortschritt in der Genomanalyse in den letzten Jahren ist ein tieferer Einblick in die molekularen Ereignisse der Alterung verschiedener Modellorganismen (beispielsweise Hefe und Nematoden) gelungen [ 8]. Da viele dieser Prozesse bei Säugetieren konserviert sind, haben diese Kenntnisse erheblich zum besseren Verständnis der menschlichen Alterung beigetragen. Aktuelle Studien belegen, dass die Genetik nur bis zu 25 % bei der Lebenserwartung und Langlebigkeit mitwirken kann [ 5]. Die altersbedingte Mortalität wird zum großen Teil durch eine Kombination von Umwelteinflüssen bestimmt, die unter anderem epigenetische, posttranslationale, mikrobielle und Lifestyle (Diät, Stress)-Faktoren beinhalten [ 6, 24, 26]. Ob vorprogrammiert oder nicht, spielen trotzdem genetische Änderungen mit zunehmendem Alter eine besondere Rolle [ 18, 19], und das Verständnis dieser Mechanismen kann die Grundlage für eine umfassende, wissensbasierte Prävention von altersbedingten Krankheiten und Verlängerung der gesunden Lebensspanne bilden.
Die Haut spiegelt die ersten Zeichen der Alterung wider und kann als ein gutes Modell für die Alterungsforschung dienen [ 23]. Insbesondere die endogene Hautalterung, die an stets nicht exponierten Hautarealen zu beobachten ist, wird hauptsächlich durch intrinsische, endogene Einflüsse kontrollier t (Tab.  1) und führt mit fortschreitendem Alter zu äußerlich charakteristischen Veränderungen [ 21, 27].

Somatische Mutationen

Somatische Mutationen sowohl im nukleären als auch im mitochondrialen Genom wurden bisher in mehreren Studien mit dem Alterungsprozess korreliert [ 15]. Untersuchungen bekannter Progeroidsyndrome, die in den meisten Fällen aufgrund von somatischen Mutationen entstehen, wie das Hutchinson-Gilford und das Werner-Syndrom, beweisen, dass spontane Punktmutationen wie im LAMIN-A-Gen oder DNA-Deletionen wie im RecQL1-Gen wichtige biologische Prozesse wie die DNA-Replikation, -Rekombination, -Reparatur und -Transkription sowie die mitochondriale Funktion, den Zellzyklus und die Apoptose, die Ubiquitin-induzierte Proteolyse und den zellulären Metabolismus beeinflussen können [ 3]. Aus dem Zusammenhang zwischen diesen Syndromen und der progredienten Hautalterung ist zu schließen, dass diese Syndrome durch typische Alterungszeichen charakterisiert sind wie Haarausfall und Alopezie, Hautatrophie, sklerotische Hautveränderungen, Teleangiektasien, Poikilodermie und erhöhte Prävalenz von Hauttumoren [ 3, 14]. Dabei kommt der gestörten ribosomalen Biogenese als mögliche Ursache einer beschleunigten Alterung eine wichtige Bedeutung zu [ 16]. Die oben erwähnten molekularen Mechanismen sind unter anderem für die beobachteten morphologischen Veränderungen der intrinsischen Alterung verantwortlich.
Gestörte ribosomale Biogenese als mögliche Ursache beschleunigter Alterung
Breitenbach et al. [ 1] haben neulich beobachtet, dass seltene Krankheiten wie die rezessive dystrophische Epidermolysis bullosa (RDEB), die durch rezessive Mutationen im Gen für Kollagen VII, COL7A1, verursacht wird, auch auffällige phänotypische Ähnlichkeiten mit der Hautalterung aufweisen. Verglichen wurden das Transkriptom aus Hautbiopsien junger Erwachsenen mit RDEB und das Transkriptom aus Hautbiopsien jüngerer und älterer gesunder Probanden. Es gab eine große Überschneidung von regulierten Genen, die eine Rolle im „cornified envelope“ spielen, u. a. Loricrin, SPRRs („small proline proteins“), S100s, von Integrin β6, Filaggrin, Laminin, eine Reihe von Keratinen ( KRT6A, KRT6B, KRT2, KRT77), von Kollagengenen ( COL1A1, COL13A1, COL7A1) und von Genen, die in die Immunantwort involviert sind, wie Interleukine ( IL8, IL4R, IL1F7, IL1R2), Defensine ( DEFB124, DEFB4) und Chemokine ( CXCL12, CXCL13, CCL2, CCL5). Die Ähnlichkeiten zwischen RDEB-betroffener und gealterter Haut implizieren, dass die Untersuchung seltener Hauterkrankungen neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen der Hautalterung geben kann.

Weitere endogene Faktoren, Gene und Signalwege

Zur Identifikation von sowohl gemeinsamen als auch geschlechtsspezifischen Genen, Signalwegen und biologischen Prozessen, die sich mit zunehmendem Alter in der menschlichen Haut verändern [ 7], wurde RNA aus Hautbiopsien von jungen und älteren männlichen und weiblichen gesunden Probanden isoliert [ 20]. Eine Genexpressionsanalyse des gesamten Genoms wurde mittels Illumina Bead Chip-Technologie durchgeführt. Die Hautalterung korrelierte in den weiblichen Hautbiopsien mit erhöhter Expression von Genen, die in der Translation, tRNA-Aminoacylierung und RNA-Verarbeitung beteiligt sind, sowie von Genen, die mit zellulären Kompartimenten assoziiert sind, wie das Mitochondrion, der Mikrotubulus-assoziierte Komplex, das Zytosol und Ribosom; mit molekularen Funktionen wie Bindung vom Zytoskelettprotein, ATP-Bindung, Bindung von Ribonukleotiden und von Nukleotiden. Signifikant unterregulierte biologische Prozesse in der weiblichen Haut waren die translationale Elongation, die extrazelluläre Matrix- und Strukturorganisation, die Zelladhäsion, die Biogenese von Ribosomen, die Protein-Ubiquitinierung, die Regulation der Zellproliferation, die Regulation des Immunsystems und die Regulation der Transkription. Darüber hinaus waren Gene, die an den zellulären Bestandteilen involviert sind, wie das Ribosom, die ribosomalen Untereinheiten, die extrazelluläre Matrix und extrazelluläre Region und konsequenterweise molekulare Funktionen wie die Struktur der Ribosomen, die strukturelle molekulare Aktivität, die RNA-Bindung und die Aktivität der Transkriptionsfaktoren auch unterreguliert.
Bei Hautbiopsien männlicher Probanden wurde eine Erhöhung der Expression von Genen in biologischen Prozessen nachgewiesen wie in den Abbauprozessen von Proteinen und Lipiden, in den katabolischen Prozessen von Makromolekülen, dem metabolischen Organophosphatstoffwechsel und dem Vitamintransport [ 20]. Gene, die zelluläre Kompartimente beeinflussen, wie z. B. das Zytoplasma, die extrazelluläre Region und die Membrane, inklusive der Außenseite der Plasmamembran, das nukleäre Telomeren-Heterochromatin, die Synapsen, der synaptische Vesikel und die lösliche Fraktion zeigten eine hohe Expression. Molekulare Funktionen wie die Protein/Serin-Threonin-Kinase-Aktivität, die Oxidoreduktase-Aktivität und die identische Proteinbindung waren hochreguliert. Auf der anderen Seite waren biologische Prozesse wie die Regulation der Transkription, Melaninmetabolismus und Pigmentierung, die Regulation der DNA-abhängigen Transkription und die Regulation des RNA-Stoffwechsels herunterreguliert. Schließlich waren molekulare Funktionen einschließlich der Zinkionenbindung, der Transition der Metallionenbindung, der Kationen-, Guanosin Triphosphat (GTP)- und Purinnukleotidbindung herunterreguliert.
Von allen untersuchten Genen wurden nur 39 Gene überlappend in beiden Geschlechtern reguliert, welche als geschlechtsunabhängige Biomarker der endogenen Hautalterung dienen könnten. Interessanterweise war der Wnt-Signalweg signifikant in der Haut älterer Probanden in beiden Geschlechtern unterdrückt, sowohl auf RNA als auch auf Proteinebene [ 20].
In einer weiteren Studie wurde die Expression von 2135 Genen in der lichtgeschützten Vorhaut von 5 Kindern (Alter 3 bis 4 Jahre) und 5 älteren Erwachsenen (Alter 68 bis 72 Jahre) untersucht. Dabei zeigten 5 % der untersuchten Gene eine differenzielle Expression. Diese differenzielle Expression könnte unter anderem für eine Dysregulation des Insulin- und STAT3-Signalweges, des Zellzyklus ( CDKs, GOS2) und der extrazellulären Matrix ( PI3, S100A2, A7, A9, SPRR2B) verantwortlich sein. Des Weiteren kam es zum Nachweis einer Hochregulation von proapoptotischen Genen, die zum Teil auch durch eine Dysregulation von FOXO1 begründet werden kann. Eine Unterexpression der JUN- und FOS-Familienmitglieder wurde ebenfalls beobachtet, und auch Gene des Zytoskeletts ( KRT2A, KRT6A und KRT16A) werden durch die intrinsische Alterung beeinflusst [ 17].
Insbesondere spielen die dermalen Zellen eine Schlüsselrolle in der Hauthomöostase, weil sie für die Regenerierung und Degradierung der extrazellulären Matrix verantwortlich sind. Mit zunehmendem Alter zeigen dermale Fibroblasten eine verringerte Expression von Kollagen Typ I aufgrund einer Herunterregulation des „transcription factor (TGF) β-1“ und des „connective tissue growth factor“ (CTFG). Die reduzierte Kollagenexpression geht sogar mit einer erhöhten Nuclear-factor-kB (NF-kB)-Aktivität und einer erhöhten Expression von Matrixmetalloproteinase (MMP)-1 einher [ 18, 19].
Dermale Zellen haben eine Schlüsselrolle in der Hauthomöostase
Das epigenetische und Genexpressionsprofil von jungen und älteren Fibroblasten (von 35- bis 75-jährigen Probanden mit 2 longitudinalen Alterszeitpunkten) wurde mittels einer 3-Komponenten-Analyse untersucht [ 13]. Das Gen ENL, das für Elastin kodiert, war bei allen Probanden mit zunehmendem Alter weniger exprimiert. Biologische Prozesse, die signifikant reguliert wurden, waren unter andereren die Azetylierung, die Proteintranslation, die translationale Initiation und Elongation sowie ribosomale Proteine und Protein-assoziierte Faktoren. Proteindegradierung (z. B. Proteasom und Ubiquitination) sowie ATP-Synthese zeigten auch eine signifikante Regulation in den älteren Zellen. Darüber hinaus wurden eine differenzielle Expression potenzieller alterungsassoziierter Transkriptionsfaktoren ( ELK1, NRF2, FOXO1 und FOXO4) beschrieben [ 13]. Diese Befunde korrelieren mit früheren Erkenntnissen von niedrigeren Organismen sowie mit neuen, die die bedeutende Rolle der akkumulierten defekten Proteine in den Hautzellen zeigten und die progrediente dysregulierte Funktion des Proteasoms und Lysosoms mit zunehmendem Altern assoziierten [ 4, 21].
Eine ausführliche Analyse des Proteoms von in situ gealterten Fibroblasten – isoliert von lichtgeschützter Haut von gesunden Probanden (20–29 vs. 40–49 vs. > 60 Jahre alt) – identifizierte eine Reihe von sezernierten Proteinen, die mit dem Alter signifikant reguliert werden („skin aging-associated secreted proteins“, SAASPs). Darunter waren auch viele Seneszenz-assoziierte Proteine (SASPs), u. a. IL-1B, SERPINB/[„plasminogen activator inhibitor“ (PAI) 2 und „fibroblast growth factor“ (FGF) 2], sowie Proteine, die wichtig für die Immunantwort sind, z. B. IL-1RN, IL-4, IL-15, IFN-γ, CXCL-10 und „tumor necrosis factor“ (TNF)-α. Mehrere Proteine, die in biologischen Prozessen involviert sind, u. a. in der Apoptose, im Zellzyklus, in der Zell-Zell-Kommunikation, in der Organisation der extrazellulären Matrix, im Proteinmetabolismus, im Glycosphingolipid/Sphingolipid-Metabolismus und in der Glutathion-Synthese und Regeneration, zeigten eine Regulation [ 25].
Brun et al. [ 2] untersuchten weiterhin die alterungsassoziierten phänotypischen und funktionellen Änderungen in dermalen Fibroblasten von jungen und älteren Probanden. Fibroblasten von älteren Probanden zeigten im Vergleich zu den jüngeren mehr Seneszenz-assoziierte Merkmale, u. a. eine signifikant erhöhte β-Galaktosidase-Expression und eine signifikante Abnahme von Zellen in der G2/M-Phase. Signifikant reduzierte Expression von Transkriptionsfaktoren in den älteren Zellen, die für den Zellzyklus verantwortlich sind, wie z. B. der Transkriptionsfaktor E2F1 und der „telomeric binding factor 2“ ( TERF2), unterstützen diese Beobachtungen. Zyklin-abhängige Inhibitoren wie p16 ( CDKN2A) und p21 ( CDKN1A) zeigten auch eine signifikant erhöhte Expression im Alter [ 25]. TGFβ beeinflusst die Synthese der extrazellulären Matrix, wobei ältere Fibroblasten weniger auf exogene Stimulation mit TGFβ im Vergleich zu den jüngeren Zellen reagierten [ 22].
Dysregulation adulter Stammzellen in der Haut kann zum Altern beitragen
Des Weiteren wurde in mehreren Studien darauf hingewiesen, dass eine Dysregulation der adulten Stammzellen in der Haut zum Altern beitragen kann [ 13, 28]. Eine mögliche Ursache dafür könnten eine gestörte Expression von epigenetischen Faktoren und Chromatin-Regulatoren wie beispielsweise Sirtuine [ 9] oder „long noncoding RNAs“ und ein dysfunktionaler NF-κB-Signalweg sein [ 28]. Die Analyse komplexer Methylierungsmuster in Hautproben von jüngeren und älteren Spendern zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede. Eine Zunahme der DNA-Methylierung zeigte sich in den Proben der älteren Spender [ 10]. Altersabhängige DNA-Hypermethylierung ist häufig auf Gene konzentriert, die mit dem Chromatin-Repressionskomplex Polycomb assoziiert sind [ 12]. Dabei kann die Umschaltung von Polycomb-Repression auf Repression durch DNA-Methylierung zur permanenten Abschaltung der betroffenen Gene führen, sodass das Repertoire der zur Verfügung stehenden, anschaltbaren Gene mit dem Alter reduziert ist.
Von großem Interesse ist auch die Entdeckung einer epigenetischen Uhr („epigenetic clock“) des Alterns [ 11]. Diese Uhr, die auf dem Ausmaß der DNA-Methylierung von bestimmten CG-Positionen im Genom basiert, ist unabhängig von Zelltyp oder Gewebe. Erstaunlicherweise kann mit dieser epigenetischen Uhr das Alter eines Probanden mit einem Irrtum von weniger als 3,6 Jahren bestimmt werden [ 11]. Obwohl die Mehrzahl der publizierten Studien sich auf DNA-Methylierung konzentriert hat, ist es zu erwarten, dass andere Bestandteile epigenetischer Regulation, z. B. Modifikationen der Histonproteine, und verschiedene Faktoren, die bei der mitotischen Weitergabe der Chromatinstruktur beteiligt sind, mit dem Alter auch verändert sind. Insgesamt ist es wahrscheinlich, dass epigenetische Veränderungen oder epigenetische Instabilität einen wichtigen Anteil an der reduzierten Genauigkeit der Genexpression in der alternden Haut haben werden.
Tab. 1
Endogene Faktoren der Hautalterung
Somatische Mutationen
Im nukleären Genom (z. B.)
–  LAMIN-A-Gen (spontane Punktmutationen)
–  RecQL1-Gen (DNA-Deletionen)
–  COL7A1 (rezessive Mutationen)
Im mitochondrialen Genom
Differenzielle Genexpression
Geschlechterabhängig
Geschlechterunabhängig
– Wnt-Signalweg
– Insulin- und STAT3-Signalweg
– Zellzyklusgene
– Gene des Zytoskeletts
– Gene der extrazellulären Matrix
– Dysregulation von FOXO1, ENL, JUN- und FOS-Familienmitgliedern
Proteinregulation
Immunantwort
Apoptose
Zellzyklus
Zell-Zell-Kommunikation
Organisation der extrazellulären Matrix
Proteinmetabolismus
Glycosphingolipid/Sphingolipid-Metabolismus
Glutathionsynthese und Regeneration
Epigenetische Faktoren (DNA-Methylierung)
Chromatin-Repressionskomplex Polycomb
Modifikationen der Histonproteine (möglich)
Weitergabe der Chromatinstruktur (möglich)

Fazit für die Praxis

  • Der rasante Fortschritt der Genomanalyse hat erheblich zum besseren Verständnis der menschlichen Alterung beigetragen. Die Genetik kann bis zu 25 % bei der Lebenserwartung und Langlebigkeit mitwirken.
  • Obwohl bei der weiblichen und männlichen Hautalterung auch unterschiedliche molekulare Signalwege reguliert werden, ist der lebensessenzielle Wnt-Signalweg signifikant in der Haut älterer Probanden bei beiden Geschlechtern unterdrückt.
  • Eine Zunahme der DNA-Methylierung wurde in Altershaut nachgewiesen. Diese „epigenetische Uhr des Alterns“ ist unabhängig von Zelltyp oder Gewebe und kann mit einem Irrtum von weniger als 3,6 Jahren das individuelle Alter bestimmen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

E. Makrantonaki, G.P. Pfeifer und C.C. Zouboulis geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur